Застереження. Ці цитати автоматично створюються на основі інформації, яку ми отримуємо, і можуть бути не на 100% точними. Якщо у вас є запитання щодо точності форматування, зверніться до офіційного посібника зі стилю.
Завантажити файл цитування:
Зміст глави
- ВСТУП
- СПЕЦІАЛЬНИЙ ГЛУКОГЕНОЗ ПЕЧЕНКИ
- ВИБРАНИЙ МУШИЧНИЙ ГЛУКОГЕНОЗ
- ВИБРАНІ ПОРУШЕННЯ МЕТАБОЛІЗМУ ГАЛАКТОЗ
- ВИБРАНІ ПОРУШЕННЯ ФРУКТОЗНОГО МЕТАБОЛІЗМУ
- ГЛОБАЛЬНІ РОЗМІРКИ
- Повна глава
- Цифри
- Картина
- Відео
- Додаткові ресурси
ВСТУП
Обмін вуглеводів має життєво важливе значення для клітини, забезпечуючи її енергією, необхідною для більшості її обмінних процесів. Важливі біохімічні шляхи, що беруть участь у метаболізмі вуглеводів, проілюстровані на малюнку 433e-1. Глюкоза є основним субстратом енергетичного обміну у людини. Його метаболізм утворює аденозинтрифосфат (АТФ, аденозинтрифосфат) через гліколіз та окисне фосфорилювання в мітохондріях. Організм отримує глюкозу через потрапляння в організм полісахаридів (насамперед крохмалю) та дисахаридів (таких як лактоза, мальтоза та сахароза). Галактоза та фруктоза - два інших моносахариди, які служать паливом для клітинного метаболізму; однак їх роль як джерела енергії набагато менш важлива, ніж роль глюкози. Галактоза отримується з лактози (галактоза плюс глюкоза), яка міститься в молочних продуктах і є важливим компонентом деяких гліколіпідів, глікопротеїнів та глікозаміногліканів. Фруктоза міститься у фруктах, овочах та меді. Сахароза (фруктоза плюс глюкоза) - ще одне дієтичне джерело фруктози, яке зазвичай використовується як підсолоджувач.
РИСУНОК 433e-1.
Метаболічні шляхи, що беруть участь у глікогенозі та розладах галактози та фруктози. Нестандартними скороченнями є такі: GSa, активна глікогенсинтетаза; GSb, неактивна глікогенсинтетаза; Па, активна фосфорилаза; Pb, фосфорилаза неактивна; PaP, фосфорилаза α-фосфатаза; PbKa, активна β-фосфорилазакіназа; PbKb, неактивна фосфорилаза β-кіназа; G, глікогенін, ґрунтовний білок для синтезу глікогену. NADH, нікотинамід та відновлений аденин; NAD, нікотин-аденин-динуклеотид (у зменшеній формі, NADH). (Змінено з AR Beaudet: у KJ Isselbacher et al. [Eds]: Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th ed. New York, McGraw-Hill, 1994, p. 1855.)
Глікоген, форма, в якій глюкоза зберігається в клітинах тварин, складається із залишків глюкози, пов’язаних прямими ланцюгами зв’язками α1-4, які розгалужуються через інтервали від чотирьох до 10 залишків через зв’язки α1. Глікоген - це деревоподібна молекула, яка може досягати молекулярної маси багатьох мільйонів; він може агрегуватися, утворюючи структури, які розпізнаються електронною мікроскопією. За винятком захворювання типу 0, дефекти метаболізму глікогену зазвичай призводять до накопичення цього вуглеводу в тканинах (звідси і назва глікогеноз [GSD]). Структура відкладеного глікогену нормальна або аномальна у різних суб’єктів. Дефекти глюконеогенезу або гліколітичних шляхів, включаючи обмін галактози та фруктози, зазвичай не призводять до накопичення глікогену.
Клінічні прояви різних порушень вуглеводного обміну помітно відрізняються. Симптоми варіюються від нешкідливих до летальних наслідків. На відміну від порушень ліпідного обміну, мукополісахаридозів чи інших тезавризмів, багато вуглеводних розладів ефективно лікували за допомогою дієтотерапії. Всі гени, що спричиняють успадковані дефекти вуглеводного обміну, були клоновані та в них виявлені мутації. Досягнення знань про молекулярні основи цих захворювань використовуються для поліпшення діагностики та лікування, і деякі з цих розладів є кандидатами на заміщення ферментів та першими дослідженнями з генної терапії.
GSD були історично ранжировані чисельно в тому самому порядку, в якому були виявлені дефекти ферментів. Ці порушення також можна класифікувати за ураженим органом (печінка, м’язи, серце або обидва) та клінічними проявами. Вони складають систему, використовувану в цьому розділі (Таблиця 433e-001). Загальна частота усіх форм ГСД становить приблизно 1 з 20 000 живонароджених. Більшість успадковується як аутосомно-рецесивна ознака, хоча дефіцит фосфогліцерат-кінази (PhK), варіант дефіциту печінкової PhK та дефіцит мембранного білка 2 (LAMP2), пов’язаний з лізосомою, є Х-пов’язаними розладами. Найпоширенішими дитячими розладами є глюкоза-6 дефіцит фосфатази (тип I), дефіцит α-глюкозидази лізосомальної кислоти (тип II), дефіцит ферменту дебраншингу (тип III) та дефіцит ФК у печінці (тип IX). Найпоширенішим розладом у дорослих є дефіцит міофосфорилази (тип V або хвороба Макардла).
Характеристика глікогенозу та розладів галактози та фруктози
Характеристика глікогенозу та розладів галактози та фруктози
Порушення з гепатомегалією та гіпоглікемією
Затримка росту, гепатомегалія та нефромегалія, гіпоглікемія, підвищений вміст лактату в крові, холестерину, тригліцеридів та сечової кислоти
Поширена, важка гіпоглікемія
Ускладненнями у дорослих є аденома печінки, карцинома печінки та ниркова недостатність
Глюкоза-6-фосфатна транслоказа
Як і в Ia, крім нейтропенії та нейтрофільної дисфункції
Близько 10% типу I
IIIa/Корі або Форбс
Фермент, що дерамізує печінку та м’язи
Дитинство: гепатомегалія, затримка росту, м’язова слабкість, гіпоглікемія, гіперліпідемія, підвищення рівня печінкових трансаміназ; симптоми печінки, як правило, зникають із збільшенням віку
Поширені, гіпоглікемія середнього ступеня тяжкості; можуть виникати аденоми печінки, цироз печінки та карцинома печінки
Дорослість: атрофія та слабкість м’язів, що з’являється на третьому-четвертому десятилітті життя; змінна кардіоміопатія, цироз печінки, прогресуюча печінкова недостатність
Фермент розчеплення печінки (нормальна активність розчеплення м’язів)
Печінкові симптоми, подібні до симптомів типу IIIa; відсутність м’язових симптомів
Близько 15% типу III
Гепатомегалія, гіпоглікемія, гіперліпідемія та кетоз; симптоми покращуються із збільшенням віку
Непоширений, багато разів "доброякісний" глікогеноз, з якого визнаються серйозні випадки
Дефіцит IX/фосфорилазакінази
Α-субодиниця фосфорилазакінази печінки
Те саме, що і тип VI
Поширені, зв’язані з Х, зазвичай менш важкі, ніж аутосомні варіанти; клінічна мінливість у підтипах та між ними; серйозні справи визнаються
0/дефіцит глікогенсинтетази
Синтетаза глікогену
Гіпоглікемія та кетоз натще; підвищений вміст молочної кислоти та гіперглікемія після прийому глюкози, без гепатомегалії
Зменшення запасів глікогену
Транспортер глюкози 2
Затримка росту, низький зріст, гіпофосфатемія, рахіт, метаболічний ацидоз, гепатомегалія, проксимальна канальцева дисфункція нирок, порушення утилізації глюкози та галактози
Нечасто, спорідненість у 70% випадків
Порушення, пов’язані з цирозом печінки
Затримка росту, гіпотонія, гепатоспленомегалія, прогресуючий цироз печінки та недостатність (смерть зазвичай до п’яти років); деякі випадки не прогресують
Один з найрідкісніших глікогенозів. Є й інші нервово-м’язові варіанти
Порушення з порушенням м’язової енергії
Непереносимість фізичних навантажень, м’язові судоми, міоглобінурія при сильних фізичних навантаженнях, підвищений КК, явище «другого вітру»
Поширене, переважання чоловіків
Фосфофруктокіназа: М-субодиниця
Те саме, що і тип V, плюс компенсаторний гемоліз, міалгія
Переважає в ашкеназьких та японських євреїв
Дефіцит фосфогліцерату кінази
Фосфогліцерат-кіназа
Те саме, що і тип V, з додатковими виявленнями гемолітичної анемії та дисфункції ЦНС
Непоширені, зв’язані з Х.
Дефіцит фосфогліцерату мутази
Мутаза фосфогліцерату: М субодиниця
Те саме, що і тип V
Нечасто, майже всі пацієнти є афроамериканцями
Дефіцит лактатдегідрогенази
Лактатдегідрогеназа: субодиниця M
Так само, як тип V, плюс еритематозні шкірні висипання та ригідність матки, що призводить до важких пологів
Дефіцит фруктози 1,6-бісфосфат-альдолази А.
Фруктоза 1,6-бісфосфат альдолаза А
Те саме, що і тип V, плюс гемолітична анемія
Дефіцит піруваткінази
Піруваткіназа: м’язовий ізофермент
М'язові судоми, фіксована м'язова слабкість або і те, і інше
Дефіцит м’язової фосфорилазакінази
М'язова специфічна фосфорилазакіназа
Те саме, що тип V; у деяких пацієнтів може бути м’язова слабкість та атрофія
Нечасто, аутосомно-рецесивний
Β дефіцит енолази
М'язова β-енолаза
Непереносимість вправ
Порушення з прогресуючою скелетною міопатією, кардіоміопатією або обома
Лізосомальна кислота α-глюкозидаза
По-дитячому: гіпотонія, м’язова слабкість, збільшення серцевої та серцевої недостатності, пізній початок ранньої смерті; молодість і дорослість: прогресуюча слабкість і атрофія опорно-рухового апарату; сильно страждають проксимальні та дихальні м’язи
Часті; невизначуваний або дуже низький рівень активності ферментів у немовляти; залишкова активність ферментів у пізньо проявленій формі
Дефіцит PRKAG2
АМФ-активована гамма-2 протеїнкіназа
Важка кардіоміопатія та рання серцева недостатність (9-55 років). Вроджена форма плода спричиняє короткочасну смерть від гіпертрофічної кардіоміопатії та синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта
Дуже рідкісні розлади, аутосомно-домінантний тип
Хвороба Данона
Білок 2 (LAMP2) мембрани лізосоми
Важка кардіоміопатія та серцева недостатність (8-15 років)
Дуже рідкісні, зв’язані з Х.
Порушення роботи галактози
Галактоземія з дефіцитом уридилтрансферази
Галактоза 1-фосфат уридилтрансфераза
Блювота, гепатомегалія, жовтяниця, катаракта, аміноацидурія, затримка росту
Існують довгострокові ускладнення, незважаючи на ранню діагностику та лікування
Дефіцит галактокінази
Дефіцит 4-епімерази уридиндифосфату галактози
Уридиндифосфат галактоза 4-епімераза
Подібно до дефіциту трансферази, з додатковою гіпотонією та глухотою нервів
Є доброякісні варіанти
Розлади фруктози
Безсимптомний; відновлюючі речовини в сечі
Доброякісний, аутосомно-рецесивний
Спадкова непереносимість фруктози
Фруктоза 1,6-дифосфат альдолаза В
Блювота, млявість, затримка росту, відраза печінкової недостатності до солодких речовин, інтенсивність симптомів залежить від віку, кількості введеного цукру або обох
Хороший прогноз з ранньою діагностикою та обмеженням фруктози, аутосомно-рецесивний
Дефіцит фруктози 1,6-дифосфатази
Епізодична гіпоглікемія, епізодична гіперлактична ацидемія та кетоацидоз, як правило, після хвороби; гепатомегалія
Хороший прогноз, уникаючи голодування
Скорочення: CK, кретинкіназа; М, м’яз; ЦНС, центральна нервова система.
СПЕЦІАЛЬНИЙ ГЛУКОГЕНОЗ ПЕЧЕНКИ
ПОРУШЕННЯ З ГІПОГЛІКЕМІЄЮ ГЕПАТОМЕГАЛІЙ
GSD I типу (дефіцит глюкозо-6-фосфатази або транслокази, хвороба Фон Гірке)
GSD типу I обумовлений дефектом глюкозо-6-фосфатази в печінці, нирках та слизовій оболонці кишечника. Існує два підтипи GSD I: тип Ia, у яких фермент глюкоза-6-фосфатаза є ненормальним, і тип Ib, що пов’язано з дефектом транслокази, який транспортує глюкозо-6-фосфат через мікросомальну мембрану. Дефекти типів Ia та Ib призводять до неадекватного перетворення печінки глюкозо-6-фосфату в глюкозу і, таким чином, роблять уражених пацієнтів сприйнятливими до гіпоглікемії натще.
КЛІНІЧНІ ТА ЛАБОРАТОРНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
ДОЛГОСРОЧНІ УСКЛАДНЕННЯ
ДІАГНОСТИКА
Клінічна картина та ненормальний рівень лактату та ліпідів у плазмі свідчать про наявність у пацієнта GSD I, проте аналіз генетичних мутацій є консервативним варіантом встановлення остаточного діагнозу у більшості людей із захворюваннями GAD. Типи Ia та Ib. Перш ніж клонувати гени глюкозо-6-фосфатази та глюкозо-6-фосфатного транслоказу, для встановлення остаточного діагнозу дефіциту була потрібна біопсія печінки.
GSD III типу (дефіцит ферменту, що обмежує, граничний декстриноз)
Тип III GSD є аутосомно-рецесивним розладом, спричиненим дефіцитом ферменту гликоген-дебраншингу. Такий фермент і фосфорилаза відповідають за повний розпад глікогену; При порушенні ферменту дебраньшінгу глікоген повністю розкладається, а аномальний глікоген з короткими зовнішніми ланцюгами і схожий на декстрин накопичується.
КЛІНІЧНІ ТА ЛАБОРАТОРНІ ДАНІ
ДІАГНОСТИКА
При GSD типу IIIa дефіцит активності ферментування дегранції може бути продемонстрований у печінці, скелетних м’язах та серці. На відміну від цього, у пацієнтів типу IIIb дефіцит ферментів дегранірує лише в печінці, а не в м’язах. Печінка виявляє роздуті гепатоцити внаслідок накопичення глікогену; Ділянки фіброзу також спостерігаються на дуже ранній стадії захворювання. Остаточне призначення підтипу при цій хворобі було здійснено за допомогою ферментативних визначень як у печінці, так і в м’язах. В даний час аналізи на основі ДНК пропонують неінвазивний метод типізації розладу у більшості пацієнтів. Однак великий розмір гена та розподіл його приватних мутацій створюють проблеми для аналізу на основі ДНК.
GSD типу IX (дефіцит печінкової фосфорилазакінази)
Лікування симптоматичне. Щоб уникнути гіпоглікемії, дієвою є дієта з великою кількістю вуглеводів і часте вживання адекватних порцій. Деякі пацієнти не потребують специфічного лікування. Недавні дослідження показали, що ефективність терапевтичного режиму, заснованого на раціонах крохмалю та кукурудзи та білках, навіть у явно стабільних пацієнтів дозволяє уникнути довгострокових ускладнень. У періоди перевантажень та стресів слід оцінювати кетони та глюкозу в крові.
Іншими підтипами GSD типу IX є: аутосомно-рецесивна форма дефіциту ФК печінки та м’язів; аутосомно-рецесивна форма дефіциту ферментів, яка часто прогресує до цирозу печінки; специфічний для м’язів дефіцит PhK, що спричиняє судоми та міоглобінурію при фізичному навантаженні; і дефіцит фосфорилазакінази, характерний для міокарда, що спричиняє смерть у дитинстві від масивного відкладення глікогену в серцевому м’язі. Виявлення дефіциту PhK може бути вторинним явищем, оскільки було виявлено, що у підгрупи цих пацієнтів є мутації PRKAG2.
Інші печінкові глікогенози з гепатомегалією та гіпоглікемією
Ці два порушення - це дефіцит фосфорилази печінки (хвороба Герса VI типу) та глікогеноз у печінці із синдромом Фанконі нирок (тип XI). На додаток до гепатомегалії та гіпоглікемії у людей із GSD типу VI можуть спостерігатися затримка росту, гіперліпідемія та гіперкетоз. Деякі випробовувані демонструють доброякісний клінічний перебіг. GSD XI спричинений дефектами сприяючого транспортера глюкози 2 (GLUT-2), який транспортує глюкозу та галактозу в гепатоцити, клітини підшлункової залози та базолатеральну мембрану клітин кишкового та ниркового епітелію. Хвороба характеризується проксимальною канальцевою дисфункцією, порушенням утилізації глюкози та галактози, а також накопиченням глікогену в печінці та нирках.